四環(huán)福瑞科儀科技發(fā)展（北京）有限公司 

 四環(huán)福瑞科儀科技發(fā)展河北有限公司

   在藥品的冷凍干燥過程中，需要外界的無菌氣體進(jìn)入到干燥箱內(nèi)部，對(duì)干燥箱的真空度進(jìn)行控制的同時(shí)氣體通過復(fù)壓系統(tǒng)管路進(jìn)入到干燥箱內(nèi)。在藥品冷凍干燥結(jié)束時(shí)，需要進(jìn)行大氣復(fù)壓，以便打開小門或大門，將凍干完成以及壓塞好的產(chǎn)品或不需要壓塞的凍干原料出箱,進(jìn)行下一道工序處理，其中便需要通過復(fù)壓系統(tǒng)管路進(jìn)氣。過濾器的完整性直接決定凍干產(chǎn)品的無菌性，因此，對(duì)過濾器的完整性測(cè)試顯得非常重要。

1、過濾器完整性測(cè)試的法規(guī)要求

   過濾器有多種類型，有膜式過濾器,也有非膜式過濾器。如深層過濾器、預(yù)過濾器以及纖維/線纏繞過濾器需要進(jìn)行完整性檢測(cè)，而非膜式過濾器一般不要求進(jìn)行完整性測(cè)試。

   一般認(rèn)為過濾前后的常規(guī)性完整性檢測(cè)是現(xiàn)行GMP的要求。GMP要求“對(duì)于已滅菌的過濾器的完整性檢測(cè)應(yīng)該在使用前和使用后立即執(zhí)行，例如泡點(diǎn)、擴(kuò)散流及壓力保持試驗(yàn)”。

2、過濾器完整性檢測(cè)的方法

   過濾器完整性檢測(cè)分為破壞性和非破壞性檢測(cè)2種，破壞性檢測(cè)使用顆粒及挑戰(zhàn)性試驗(yàn),濾芯會(huì)受到污染而發(fā)生損壞，一般破壞性檢測(cè)是由生產(chǎn)廠商做的，用作對(duì)過濾器的質(zhì)量評(píng)價(jià)和參數(shù)驗(yàn)證，通過測(cè)量出口處的顆粒濃度來檢測(cè)過濾器的性能指標(biāo)；非破壞性檢測(cè)一般由使用方和生產(chǎn)廠商做，不會(huì)污染和破壞過濾器，是基于物理學(xué)理論、表面張力、毛細(xì)管壓力、氣體可溶性、氣體擴(kuò)散等原理所設(shè)計(jì)的測(cè)試方法,可用于生產(chǎn)過程中以確認(rèn)過濾器的完整性和性能，其檢測(cè)原理為4種：起泡點(diǎn)實(shí)驗(yàn)BP、前進(jìn)流實(shí)驗(yàn)FF、壓力保持或壓力衰減實(shí)驗(yàn)HP、水侵入實(shí)驗(yàn)WIT。

   凍干機(jī)復(fù)壓系統(tǒng)用的過濾器濾芯一般釆用的是聚四氟乙烯（PTFE）材料，屬于疏水性濾膜，可以采取上述4種方法進(jìn)行完整性測(cè)試。一般從無菌性和操作性考慮，采用水侵入方法進(jìn)行凍干機(jī)復(fù)壓系統(tǒng)過濾器完整性測(cè)試是比較好的選擇。

3、凍干機(jī)復(fù)壓系統(tǒng)的組成

   凍干機(jī)復(fù)壓系統(tǒng)一般由若干個(gè)氣動(dòng)隔膜閥、球閥、過濾器以及相關(guān)管道連接組成，一端連接干燥箱和冷阱，另一端一般在無菌室與氮?dú)饣驂嚎s空氣口相接，根據(jù)凍干機(jī)復(fù)壓系統(tǒng)的要求，有的設(shè)計(jì)成可以在線完整性檢測(cè)的復(fù)壓系統(tǒng)，有的設(shè)計(jì)成不能在線完整性檢測(cè)的復(fù)壓系統(tǒng)，只能離線進(jìn)行完整性檢測(cè)。一般情況下，復(fù)壓過濾器均要有在線滅菌功能。

3.1可在線檢測(cè)過濾器完整性的復(fù)壓系統(tǒng)

   可在線檢測(cè)過濾器完整性的復(fù)壓系統(tǒng)相對(duì)比較復(fù)雜，一般釆用0.22run除菌過濾器，由于過濾器均要進(jìn)行在線完整性測(cè)試和SIP在線滅菌，相應(yīng)的輔助閥門和管道比較多，比較復(fù)雜，相對(duì)成本也比較高。

在對(duì)復(fù)壓系統(tǒng)的管道和濾芯進(jìn)行滅菌時(shí)，同樣要考慮到滅菌高溫高壓蒸汽對(duì)濾膜的損壞問題，過濾器濾膜的上下游壓力差不能超過0.05MPa,壓差過大容易沖壞濾膜。

4、釆用水侵入方法進(jìn)行過濾器完整性測(cè)試

   結(jié)合凍干機(jī)復(fù)壓系統(tǒng)的實(shí)際配置情況，給濾芯加滿水，要求必須在加壓前就注滿水。同時(shí)，加壓后也必須保證水已經(jīng)將濾芯全部浸滿，連接好驗(yàn)證以后，要確保供給驗(yàn)證儀的氣體是穩(wěn)定可靠的無菌氮?dú)?，一般穩(wěn)定在0.5MPa。在測(cè)試前,要保證系統(tǒng)的管路是沒有泄漏的，壓力可以穩(wěn)定保持，驗(yàn)證儀通過自檢程序來確認(rèn)系統(tǒng)管路及過濾器沒有泄漏，驗(yàn)證儀連接好以后，通過濾芯上游加壓，釆用自動(dòng)檢測(cè)程序進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)時(shí)要確保下游保持與大氣暢通。

   過濾器完整性的測(cè)試一般是在滅菌后、凍干前進(jìn)行，當(dāng)然應(yīng)該在凍干結(jié)束后立即進(jìn)行完整性測(cè)試，如果凍干結(jié)束后測(cè)試出來過濾器完整性不合格，則要對(duì)前一批凍干產(chǎn)品進(jìn)行追溯，若前一批凍干產(chǎn)品存在無菌污染地風(fēng)險(xiǎn)，則要對(duì)凍干產(chǎn)品按照有關(guān)要求進(jìn)行報(bào)廢處理。

5、結(jié)語(yǔ)

   凍干機(jī)復(fù)壓系統(tǒng)過濾器完整性測(cè)試非常關(guān)鍵，水侵入方法無菌性好，沒有殘留，驗(yàn)證完以后對(duì)過濾器進(jìn)行干燥快，在線自動(dòng)檢測(cè)操作方便，穩(wěn)定性好，對(duì)保證產(chǎn)品在凍干過程的摻氣以及復(fù)壓進(jìn)氣的無菌性起到很好的保護(hù)作用，此法應(yīng)在實(shí)踐中不斷加以推廣和運(yùn)用。