為了保證冷凍干燥后形成良好的配方結(jié)構(gòu)防止產(chǎn)品塌陷，同時(shí)改善配方溶解性，冷凍干燥保護(hù)劑中還需要加入填充劑。首先，填充劑在復(fù)溶時(shí)應(yīng)該是充分可溶的并且與制劑中的蛋白質(zhì)藥物相容。此外，它們沒(méi)有毒性問(wèn)題并且具有高共晶/共熔溫度(Teu)，可有效提高冷凍干燥效率。
甘氨酸和甘露醇經(jīng)常用作凍干蛋白質(zhì)制劑的填充劑。甘氨酸在用作填充劑時(shí)具有優(yōu)勢(shì)，因?yàn)樗菬o(wú)毒的。它具有高共晶/共熔溫度(Teu)，可實(shí)現(xiàn)高效冷凍干燥和高溶解度。
甘露醇具有與甘氨酸相同的優(yōu)點(diǎn)，并且對(duì)特定蛋白質(zhì)藥物如LDH和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-b1具有穩(wěn)定作用，其穩(wěn)定效果取決于其濃度。因此，在選擇填充劑時(shí)，應(yīng)仔細(xì)考慮穩(wěn)定效果以及粉餅外觀。大多數(shù)氨基酸容易結(jié)晶并且可以潛在地用作填充劑以穩(wěn)定蛋白質(zhì)，然而，酸鹽的形成阻礙了它們的結(jié)晶。 NaCl是另一種結(jié)晶劑，但其共熔溫度(Teu)相對(duì)于其他填充劑的而言太低，因此不推薦使用。
對(duì)于填充劑，應(yīng)考慮退火步驟。甘氨酸和甘露糖醇在冷凍干燥過(guò)程中應(yīng)以結(jié)晶形式存在。 但是在冷凍步驟期間，過(guò)冷卻誘導(dǎo)兩種填充劑以無(wú)定形形態(tài)凍結(jié)，容易導(dǎo)致粉餅塌陷。另外，在沒(méi)有退火的情況下，填充劑可以在初級(jí)干燥期間重結(jié)晶造成西林瓶破裂，特別是當(dāng)制劑中包含高濃度的甘露醇時(shí)。填充劑應(yīng)在非晶相的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg’)和填充劑的共熔溫度(Teu)之間進(jìn)行有效結(jié)晶，而退火時(shí)間取決于填充劑濃度及其性質(zhì)。 對(duì)于甘露醇和甘氨酸，填充高度在1cm時(shí)，推薦在-20或-25℃和2小時(shí)。
